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肯尼迪病治疗的临床研究进展

2019-12-16 10:56:25

随访223例,肢体无力平均年龄44岁,构音障碍平均年龄50岁,咳嗽平均年龄54岁,拐杖行走平均年龄59岁,轮椅平均年龄61岁,死亡年龄65岁,主要由肺部感染和呼吸衰竭所致。

由此可见,虽然肯尼迪病进展缓慢,但在疾病发展的过程中,会导致患者生活质量的严重下降,并最终威胁患者的生命。根据肯尼迪病的病因和发病机制,寻找能够延缓或阻止肯尼迪病进展的有效治疗方法一直是许多科学家研究的热点。本文简要介绍了已发表的关于肯尼迪病治疗的临床研究。

肯尼迪病因学与发病机制的研究

(一)生态学

肯尼迪病的原因是Xqll12雄激素受体(雄激素受体,AR)基因第一个外显子中CAG重复序列的异常延长。健康人的CAG重复次数为9≤36倍,而肯尼迪病患者为38倍62倍。CAC重复次数的增加导致编码的多聚谷氨酰胺链(polyQ)的延长。

到目前为止,共发现9种PolyQ疾病分别为脊髓小脑共济失调、2型、3型、6型、7型、17型、Huntington病、齿状核、丘脑下核和Kennedy疾病。

这种类型的疾病有一些相似的特征:大多数是成人病,都导致神经系统的变性;有遗传的早期出现现象;异常蛋白质的积累可以在神经细胞的细胞质或细胞核中看到。

(二)病机

Ar是一种配体门控的DNA转录调节因子.在与配体结合之前,睾酮、AR位于细胞质内,并与分子伴随蛋白形成稳定的结合。当睾酮与AR结合时,它会转移到细胞核中,并与目标DNA结合,从而发挥转录调节作用。它的生理功能包括维持男性的生育能力、性能力和第二性特征。

目前,关于肯尼迪病的发病机制尚无定论。最早的观点是肯尼迪病患者常伴有不孕症和男性乳房发育等症状,因此推测AR基因的突变会导致AR蛋白功能的下降。突变体AR蛋白的功能分析表明,其激素结合能力、位移能力和生理功能与正常受体无明显差异。雄激素治疗对转基因小鼠肯尼迪氏病不会改善病情,但会导致肌无力症状加重。

1998年,Li等人在Kennedy病患者的剩余运动神经元中发现了异常的核包涵体。免疫组织化学研究表明,包涵体的主要成分是AR氨基酸末端的断裂。这些包涵体不能被降解,这可能是神经元凋亡的原因。睾酮能加速突变体AR的核转移。

给甘乃迪病转基因小鼠用药或去势可明显改善重症肌无力症状,使体重和寿命恢复正常,运动神经元细胞核包涵体明显减少,取得了临床治愈效果。

2003年和2005年,阿达奇等人在SBMA转基因小鼠和肯尼迪疾病患者中发现了广泛分布的突变型AR蛋白低聚物。这些低聚物的长度为300或600nm,它们不仅存在于细胞核中,而且不仅存在于细胞核中,而且还存在于细胞质中,不仅在运动神经元中,而且还存在于其它神经元和内脏细胞中。这种病理现象比核包涵体更常见,并且与CAG重复的数量有关。

扩展的多Q形成了由氢键反向平行折叠的B条,从而形成低聚物。突变AR蛋白寡聚体的扩散核积累和胞浆积累是与肯尼迪病临床表现密切相关的最重要的病理改变。

第二,肯尼迪病的治疗药物和临床研究。

(I)醋酸乙烯酯

根据肯尼迪病的发病机制和动物实验的结果,药物去势成为临床研究的热点。醋酸亮丙瑞林(亮丙瑞林)是一种孕酮释放激素衍生物,能抑制垂体和睾丸中促性腺激素的释放,达到药物去势的目的。缓释微球缓释微球,常用剂量为3.75mg/28d,皮下注射可长期维持血液中的极低睾酮水平。

作为治疗前列腺癌的药物,雷布洛芬酯已上市多年。长期临床实践表明,其安全性和耐受性良好,主要不良反应为性能力丧失。

2009年,Banno等人发表了用于治疗Kennedy‘s病的醋酸来丙啶的第二期临床研究。采用随机双盲安慰剂对照设计,将50例患者随机分为两组,给予醋酸来瑞林皮下注射或安慰剂治疗48周。治疗和失明后,治疗组和对照组均可选择继续使用醋酸来丙瑞林96周。

结果表明,与对照组相比,治疗组阴囊皮核包涵体明显减少,咽周肌开放时间明显延长。治疗144周的患者的功能评分和吞咽指数均优于对照组。结果表明,通过抑制Kennedy病的病理过程,可以延缓患者运动功能的恶化。

在此基础上,Katsuno等人于2010年发表了JASMITT研究报告。这是第一个大样本,多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究,治疗肯尼迪的疾病。199例患者随机分为治疗组和对照组。

治疗组皮下注射醋酸亮氨酸11.25mg/12周,疗程48周。第一个评价指标是吞钡粉过程中钡的残留。残留物越少,吞咽功能越好。结果表明,治疗组与对照组相比,钡残留量下降5.1%,对照组增加0.2%,但两组间无显着性差异。

亚组分析显示,与对照组相比,病程少于10年的患者残余量降低具有统计学意义。该结果虽然不支持LeuProlide的疗效,但似乎表明LeuProlide的早期使用,患者的益处越多。

2013年,山本(Yamamoto)等人进行了一项小样本的前瞻性开放式研究。结果表明,长期服用亮丙利,平均3.5年,并没有改善下肢近端肌力。但在基线或病程<6年时肌力较好的患者,肌力下降较小。

此外,国内外的一些开放性研究表明,醋酸亮丙交酯可以减缓肯尼迪病患者的进展。可用的数据表明,在动物实验中,白丙胺对Kennedy疾病有很好的治疗作用,但在人类研究中,它的效果似乎不如动物研究。尽管如此,仍有证据表明它可能会延迟疾病的进展。

我们认为,动物实验和人体研究之间的差异可能是由于人类内部环境和动物内部环境之间的差异,动物研究和人类研究的绝对周期通常是48周,但人体的相对周期要短得多,动物研究和人类研究的绝对周期通常是48周,但人体的相对周期要短得多。人体的补偿能力很强。当存在肌肉无力等临床症状时,大量运动神经元变性和凋亡,这些神经元不能再生,药物只能保护尚未凋亡的神经元,这就是药物使用越快的原因,效果就越好。JASMITT研究的评价指标太单一,仅采用钡粉试验来评估患者的吞咽功能,而肯尼迪病患者在早期主要受近端肢体功能的影响,后期则影响吞咽,因此在实验设计中难以充分反映瘦素的整体疗效。

总之,虽然结果不同,但醋酸来丙林是迄今为止临床证明最有效的治疗肯尼迪病的药物。在未来,需要更全面的随机双盲对照研究和更全面的评价指标来评价其疗效。

(ii)杜塔斯特德

Dosteride是5α还原酶的双抑制剂,可抑制5α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮。在治疗良性前列腺增生症(BPH)和男性脱发时,多司他胺可使体内二氢睾酮浓度降低90%。主要不良反应是性欲降低。

2011年,费尔南德斯-罗兹等人发表了一项单中心、随机、双盲的安慰剂对照研究,将多司他列用于治疗肯尼迪氏病。本研究共纳入50例患者,44例随机分为治疗组和对照组。治疗组给予多司他明0.5mg/d,共24个月。基本的评价指标是定量肌肉评价(QMA)。

结果表明,治疗结束时,对照组QMA较治疗前下降4.5%,治疗组下降1.3%,但两组间差异无统计学意义。肌酐、肌力、运动神经传导、日常生活能力等二级评定指标两组间差异无显着性意义。

这项研究没有显示他对肯尼迪病有治疗作用。原因是样本量太小,治疗周期短,二氢睾酮为睾酮代谢产物,对SA还原酶的抑制作用不降低体内睾酮水平。

(3)Clentero

克伦特罗是一种人工的2-肾上腺素受体激动剂,用于治疗动物和人类的阻塞性支气管哮喘。克伦特罗对促进肌肉合成和脂肪降解有较强的促进作用,长期大剂量克伦特罗可增加蛋白质合成,减少脂肪储存,促进各种动物肌肉生长,提高瘦肉率,也常被称为瘦肉。

盐酸克伦特罗有很大的毒性作用。急性中毒可导致重症患者心动过速、肌肉痉挛、腹泻、昏迷和癫痫发作,慢性中毒可导致心肌损害和性腺异常。

2013年,Querin等人发表了一篇关于克伦特罗对肯尼迪病的小样本开放研究。本研究将16例患者纳入研究中,给予患者口服盐酸克伦特罗0.04mg/d,治疗周期为12个月。结果表明,克仑特罗可提高3个月和12个月患者的6分钟步行能力,12个月左右,但不能改善肌肉力量和肌萎缩性侧索硬化的评分。

这是另一种具有阳性结果的药物,除了盐酸雷丙林,但该研究可能存在以下问题:开放设计、小样本量;理论上,克伦特罗对肯尼迪的疾病的发病机制没有影响,但被动地增加肌肉的合成,因此难以延缓疾病的进展。步行试验受到情绪的主观因素的影响,而相对客观的肌力评分和量表评分在治疗前后均无显著差异,肌肉酶的增加表明肌肉损伤程度可能加重。结合其毒性作用,我们认为克伦特罗对肯尼迪病的治疗作用需要通过一项更大的随机双盲对照研究来评价。

第三,肯尼迪病治疗的研究方向。

尽管雄激素抑制治疗在动物实验中有效,但临床研究中没有达到类似的效果,并且已经临床研究的其他药物的效果有限。令人感到满意的是,随着对肯尼迪病的发病机制的深入了解,治疗药物的出现为未来临床试验提供了可能。

线粒体功能异常参与了各种神经退行性疾病的发病机制。已有研究表明,表达突变体AR的细胞内活性氧(ROS)增加,线粒体膜去极化。抗氧化剂,包括辅酶Q10和二苯并醌,可以防止这一过程。

细胞降解和清除异常蛋白的两个重要途径是泛素蛋白酶体系统(泛素、蛋白酶体系统,UPS)和溶酶体介导的自噬。各种热休克蛋白(热休克蛋白,HSP),包括HSP 40和HSP 70的过表达,都能消除突变的AR。通过UPS路径。

结果表明,转基因动物Hsp 70、Hsp 90和Hsp 105的表达增加,细胞凋亡受到抑制,活性得到改善。纯Hsp 90抑制剂-17 AAG可通过UPS途径促进Hsp 90结合蛋白(包括突变体AR)的去除和降解。

动物实验表明,17 AAG能促进突变体AR的降解,减少运动神经元的变性,延长Kennedy病转基因小鼠的存活时间。自噬是消除与UPS密切相关的异常蛋白质的另一种方法。一些研究表明,雷帕霉素可以增加细胞的自噬能力。AR是靶DNA转录调节因子,阻断AR与转录共调节因子的相互作用是另一个治疗靶点。

动物实验表明,ASC-J9能阻断AR与协同调节因子的相互作用,显著改善肯尼迪病转基因小鼠肌肉无力的症状。突变体AR的结构异常和寡聚体的形成是导致细胞凋亡的重要机制。

一些小分子物质,如自然存在的渗透物质,具有抑制蛋白质反向折叠的作用,从而抑制突变体AR寡聚体的形成。虽然目前还没有动物实验的支持,但这将是未来肯尼迪病治疗研究的一个重要方向。

总之,肯尼迪病临床试验的主要机制是抑制患者的雄激素水平。从完成试验的结果来看,虽然有证据表明雄激素抑制疗法可以延缓疾病的进展,但效果并不显著。

我们相信,根据现有的临床证据,在获得充分知情同意的情况下,可以对病程较短、疾病程度较轻的患者进行雄激素抑制治疗。未来,随着对肯尼迪病发病机制研究的不断深入,将有大量药物出现并逐步应用于临床研究阶段,针对不同的发病靶点。预计在10至20年内,肯尼迪病的治疗将取得新的突破。

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