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诱导细胞命运转变 推动再生医学发展

2019-12-06 14:10:01

近年来,研究人员开发了一套“魔药”,可依次用于“沐浴”细胞,使多种体细胞类型的“再生”得以快速、良好地实现。

经过五年的攻关,中科院广州生物医学与健康研究所研究员裴端清领导的研究小组,揭示了干细胞化学制备的科学原理,为多能干细胞制备的研究和优化提供了新的科学视角和解决方案。研究结果发表在“国际干细胞杂志”(细胞干细胞)上。

用干细胞作为“种子”来培养器官和组织,这些器官和组织可以代替自己的损伤或老化。

“复兴”是一个神奇的词。几千年来,许多帝王和帝王在任何时候和世界各地都痴迷于它,现代人也在不断地追求永恒的青春。今天,细胞水平的复兴在实验室已经成为现实,而关键技术是制造干细胞。

那么什么是干细胞呢?简而言之,干细胞是一种变化的细胞。

首先,它有能力自我更新,在动物胚胎和组织中分裂和维持其原始的未分化状态。第二,它有区分的能力,也就是“变”的能力。在不同的培养条件下,它可以成为具有不同功能的不同种类的细胞。第三,它是一种处于原始阶段,在细胞发育过程中未完全分化和不成熟的细胞。

人体的各种组织器官几乎都含有干细胞,如神经干细胞、造血干细胞、生殖干细胞、间充质干细胞等。这些干细胞被称为成体干细胞,因为它们只能进一步分化为特定类型的细胞。

成体干细胞就像大树的树干,胚胎干细胞相当于树根。胚胎干细胞不仅可以保持无限的自我更新特性,而且在体内还可以分化为各种组织和细胞类型。胚胎干细胞一直被认为是临床应用中最有价值的‘通用细胞’。“裴端清说:“也就是说,在不同的培养条件下,它可以变成不同功能的细胞,比如孙悟空,他想变漂亮、帅。”

干细胞是一个大家族,根据不同的标准可分为多种类型。这些成体干细胞和胚胎干细胞仅根据干细胞的来源标准进行分类。根据其发育程度和分化能力,又可分为全能干细胞、多能干细胞和单性干细胞。

“所有用途的干细胞,如受精卵,是干细胞的最高状态,最终发展成完整的个体和胚胎外组织,”Pei说。多能干细胞,如胚胎干细胞,是具有无限增殖和多向分化潜能的干细胞,可分化为个体的所有器官和组织;单个核干细胞,如造血干细胞、神经干细胞,只有几种密切相关的细胞类型被分化为数量有限的细胞。``

总之,干细胞是广泛的,可用于许多领域的医学和基础研究。然而,最接近现实的是再生医学,它使用干细胞作为“种子”来培养器官和组织,以替代受损、自残或老化的器官和组织。

化合物诱导了干细胞的多样性,实现了各种体细胞类型的“再生”。

那么,如何在实验室中获得干细胞呢?科学家可以通过分离和体外培养获得干细胞。体细胞通过引入外源基因而去分化为多能干细胞,我们称之为诱导多能干细胞。

2007年,日本科学家山中信也(ShinyaYamanaka)的团队发明了一种诱导表皮细胞成为多能干细胞的方法。该方法诱导的干细胞可转化为心肌细胞和神经细胞,为多种心血管终末疾病的研究和治疗提供了很大的帮助。这种方法被业界称为“山中延拓法”。其研究成果避免了利用人类胚胎提取干细胞的伦理道德约束,因此在世界范围内得到了广泛的应用。山中的团队还获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

然而,山体延伸法仍存在缺陷,它是利用病毒载体进行基因运输,具有致癌风险,对于未来的临床应用具有较大的风险。在后期,一些科学家用化学小分子代替山中的延伸因子诱导多能干细胞,但存在步骤多、时间长、效率低、机制不清楚等缺点。

经过多年的攻关,裴端庆领导的研究小组开发了一套高效、简便的小分子诱导多能干细胞的方法,即化合物诱导干细胞的多能性。

裴杜安庆说:"我们只需要给细胞两个不同的“细胞”依次“沐浴”,然后体细胞可以“再生”到胚胎干细胞的状态,"佩杜安庆说。该方法比先前方案更简单和更有效,并且初始小区大小小于先前方案的初始小区大小。更重要的是,存在多种“再生”的体细胞类型,包括在体外极其难以培养的肝细胞。

为开辟药物诱导的细胞命运变化提供了新的方向,促进了再生医学的发展。

这些神奇的“魔法药水”是如何在胚胎发育的早期阶段诱导成体细胞进入多能干细胞的状态的?发现细胞核“信息中心”的染色质状态控制着细胞的命运。

细胞染色质的开放(1)和闭合(0)状态之和构成了细胞命运的决定状态。这就像计算机二进制密码字符串,它将单元格锁定在特定的状态.“贝说。

该研究小组进一步发现,成人细胞的开放染色质位点由转录因子家族的成员如AP1和ETS保护,而在胚胎干细胞中,它们由转录因子家族的成员保护,例如OCT、SOX和KLF。细胞“复兴”,即成年细胞特异性染色质从开放到闭合,而干细胞特异性染色质从闭合到开放的置换过程。

裴端庆说:“我们的研究是用药物精细调节细胞染色质‘密码串’上的密码状态,首先用一组药物‘解锁’体细胞的命运,然后用另一组药物将细胞的命运驱动到多能干细胞的状态,从而实现细胞命运的‘再生’。”

有趣的是,研究人员还发现,药物驱动的细胞“使”青春期“年轻化”,在这一时期,药物首先促使细胞回到由gta和Fox转录因子家族成员保护的染色质中间状态,然后进一步回到类似早期胚胎发育的多能干细胞状态。这一发现反映了药物驱动细胞在解锁编程中的特殊性和灵巧性,为药物诱导细胞命运转化的应用提供了理论指导。

由于缺乏外源基因的导入,裴端庆的干细胞多能复合诱导法在诱导过程中操作简单、统一、标准化,为干细胞的应用提供了一种安全有效的方法,具有广阔的应用市场。同时,也为开辟药物诱导的细胞命运变化提供了新的方向,将极大地促进干细胞和再生医学的发展,为我国的医疗卫生事业服务。

中国科学院上海医学院研究员、国家新药筛选中心副主任谢欣说,这种研究方法与传统的诱导方法有很大不同,是一种新的机制。本研究大大提高了诱导效率,使化学诱导成为诱导多能干细胞的常规方法。更重要的是,这项研究使中国在复合诱导多能干细胞领域处于世界领先地位。

`今后,可根据所需干细胞的类型设计特定药物,以便诱导各种干细胞。“这只是个开始,”贝说,目前正在研究如何大大缩短“浸泡”细胞的时间,提高效率。

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